正月初四日，也就是亲政的第二天，嘉庆发布上谕，谴责在四川前线镇压白莲教起义的将帅玩嬉冒功，并借此解除了和珅死党福长安军机大臣的职务，与此同时，嘉庆命和珅与福长安昼夜守灵，不得擅离。这个动作下去，和珅不仅被剥夺了首辅大学士、领班军机大臣、步军统领、九门提督的军政实权，而且与外界的联系全部被切断，实际就是遭到了软禁。
正月初五日，嘉庆又祭出一个动作，暗中授意给事中王念孙等官员上奏，弹劾和珅弄权舞弊，犯下大罪，这其实是吹动手的号角。事态发酵两日后，正月初八日，嘉庆动手了。他先是发布两道上谕：一、从即日起，所有上奏的文件，都要直接奏报皇上，军机处不得再抄录副本，各部院大臣也不得将上奏的内容事先告知军机大臣；二、宗室睿亲王淳颖、定亲王绵恩、仪亲王永璇、庆郡王永磷等分别执掌军政大权。
将朝政完全掌控在手里后，正月初九日，嘉庆在公布乾隆遗诏的同时，将和珅、福长安的职务革除，下刑部大狱。并命仪亲王永璇、成亲王永理等人，即刻查抄和珅家产，并会同审讯。正月初十日，嘉庆御批“实力查办以副委任”，全面清查和珅大案。同样在正月初十日，初步查抄、审讯后，嘉庆即宣布和珅二十大罪状（主要有欺骗君王、扣压军报、任用亲信、违反祖制、贪污敛财等），并以此大造必须严惩和珅的舆论。
直隶总督胡季堂率先表态，他在奏章中指责和珅丧心病狂、目无君上、祸国殃民、贪黩放荡，请求将其凌迟处死。嘉庆当即批示，在京三品以上官员讨论直隶总督的建言，若有不同意见，可自行上奏朝廷，这实际上就是以胡季堂的意见定调，并通报各省督抚，要他们表明态度。至此，和珅已是待宰肥羊，在劫难逃了，就看嘉庆如何痛下杀手了。
必须承认，在诛杀和珅一事上，嘉庆很老成，很有策略。正月十八日，在京文武大臣一致奏请将和珅凌迟处死，将同案的福长安斩首。嘉庆谕示，和珅罪有应得，但考虑到他曾任领班军机大臣，为了朝廷体面，赐他自裁。对于为何要在大行皇帝大丧期间惩治和珅，嘉庆给出的说法也很讲究。嘉庆说，和珅得罪的是先皇，为行孝道，所以要在皇父大丧期间，处治这个先皇的罪臣。
另一可圈可点的是，和珅被诛杀后，嘉庆及时收手，没有搞株连。和珅的亲信，除伊江阿、吴省兰、吴省钦等人给予处分外，其他由和珅保举升官者或给予和珅送贿者，概不追究。嘉庆宣谕：“凡为和珅荐举及奔走其门者，悉不深究。勉其悛（quan，悔改之意）改，咸与自新。”因行动迅捷，宽严有度，嘉庆诛杀和珅后，天下人心颇为平静，朝堂上也未生出波澜。
但从嘉庆公布的和珅二十条大罪看，尤其是第一条大罪：在乾隆宣布皇太子的前一天，和珅曾送嘉庆如意以示拥戴之功，嘉庆绝非雄主。此罪顶多算是和珅有投机献媚之举，其心不能算恶，既没背叛君王，也没反对社稷，而嘉庆却拿来作为开头第一大罪公布，为此有人评价说，嘉庆终究是个平庸的皇帝，有手段，却没有大的帝王格局。另一说明嘉庆没有雄主之资的是，不搞株连，固然对收拢人心、稳定朝局有益处，但一味将之视为个案，也是嘉庆缺乏雄才大略的表现，他没有借和珅的人头来革新朝政，更没有借和珅的人头来开创新朝新气象。
至于嘉庆为什么要急不可耐地诛杀和珅？历来有几种说法：一、扳倒和珅，可以缓解嘉庆面临的财政压力，所谓“和珅跌倒，嘉庆吃饱”就是这个意思；二、借和珅的人头来缓解因白莲教激化的官民矛盾，有杀和珅以谢天下的用意；三、为解决君权与相权的矛盾，和珅的权高震主让嘉庆不得不亲政就诛杀，嘉庆说过的一句话，很能反映这一点——“朕若不除和珅，天下人只知有和珅，不知有朕。
